O JOGO DOS GENES1

• 3 a 7% da população sofrerá de uma doença genética, não estando incluídas nesta estimativa doenças frequentes do adulto que também têm na sua etiopatogenia uma base genética (ex: patologia cardíaca e psiquiátrica, diabetes e cancro).

• Em 1953, foi definida a estrutura física do ADN (James Watson e Francis Crick).

• Em 1956, foi determinado o número normal (46) de cromossomas na espécie humana (desde os anos vinte que se pensava que as células humanas tinham 48 cromossomas).

• Patologia genética:

• 1 – Monogénica (mendeleana): o catálogo de Victor McKusick (Mendelian Inheritance in Man), publicado pela primeira vez em 1966, com uma lista de 1368 doenças de transmissão autossómica e 119 transmitidas pelo cromossoma X, tornado acessível via Internet – Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) –, contém actualmente 18 981 entradas, das quais 17 790 são autossómicas, 1071 são ligadas ao cromossoma X, 57 ao cromossoma Y e 63 ao genoma mitocondrial.

• 2 – Cromossómica: em 1959, foi definida a etiologia cromossómica do síndrome de Down (por Lejeune et al.), 93 anos após o médico britânico Langdon Down ter publicado uma classificação de atraso mental, que subdividiu em tipos raciais: caucasiano, etíope, malaio e mongolóide.

• 3 – Multifactorial: resulta da interacção de um ou mais genes com um ou mais factores ambienciais. As doenças multifactoriais estarão na base de cerca de metade de todas as malformações congénitas e serão

  1. Comunicação apresentada nos Colóquios do Porto – Psicanálise e Cultura: “O Homem e o(s) Jogo(s)”. Porto, 14 e 15 de Novembro de 2008.

  2. Professor Catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

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  relevantes em muitas doenças crónicas da idade adulta (ex: hipertensão arterial, diabetes, artrite reumatóide, psicoses e demências senis). Esta etiologia multifactorial contribuirá também para diversas alterações psicológicas da infância, incluindo dislexia (5 a 10% da população), anomalias específicas da linguagem (5% das crianças) e alterações da atenção, por falta ou hiperactividade (4 a 10% das crianças).

• 4 – Somática (adquirida ou cumulativa): causada pelos efeitos aditivos de múltiplas mutações em diferentes genes (ex: cancro, doenças auto-imunes).

• 5 – Mitocondrial: doenças causadas por mutações que ocorrem no cromossoma mitocondrial.

FREQUÊNCIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS (/ 1000)

– O Projecto do Genoma Humano (o termo genoma refere-se a todo o ADN de um organismo) proporcionou a completa sequência do ADN humano . A quantidade de genes humanos é significativamente menor do que inicialmente era suposto – o genoma humano possuirá 20 000 a 40 000 genes (25 000 a 30 000, segundo muitos autores).

Este é um dos aspectos mais surpreendentes da publicação desta sequência estrutural do genoma – é que os seres humanos não têm muito mais genes do que organismos simples, como a mosca, o que consolida a ideia de que a complexidade dos organismos superiores não é o resultado da existência de mais genes a codificar a formação de proteínas, mas a consequência de mecanismos muito complexos de controle genético.

A ideia de uma enorme complexidade é reforçada pela identificação de um número superior a 1,4 milhões de variações hereditárias na sequência do ADN (Single Nucleotide Polymorphism). Esta enorme diversidade prova quão limitativa e simplista é a abordagem deste tema sob a forma de “o” genoma humano.

– A semelhança da sequência do ADN entre os seres humanos é superior a 99,9%, o que permite a alguns autores afirmar que a análise do genoma confirma o que muitos biologistas têm mantido ao longo de muitos anos – que a raça é um conceito social, e não biológico; a “raça” é efectivamente definida por menos de 0,01% dos genes.

– O conhecimento do genoma humano será um passo enorme na interpretação molecular dos mecanismos que conduzem à doença – e não só das doenças de causa genética – e permitirá fantásticos avanços na capacidade diagnóstica e na intervenção terapêutica, nomeadamente na terapêutica génica (anulando a acção de genes anormais e possibilitando a inclusão da informação genética normal). No entanto, é fundamental realçar que este conhecimento tem que ultrapassar o nível anatómico, estrutural, e atingir um plano muito mais difícil, o plano anátomo-fisiológico, isto é, o entendimento das relações entre as sequências de ADN e as respectivas funções. Este entendimento será um desafio para o eventual desenvolvimento de uma outra área de intervenção, designada de farmacogenoma, em que haverá medicamentos desenvolvidos especificamente em função do genoma dos indivíduos. No entanto, alguns consideram que o reduzido número de genes relativamente ao esperado resultará numa diminuição significativa das áreas de exploração científica das companhias farmacêuticas, enquanto outros declaram que a incrível complexidade do genoma humano conduzirá a um aumento do custo do desenvolvimento de novos fármacos, com o consequente aumento do risco comercial e, assim, porventura, a uma inovação mais restritiva.

A dificuldade em conseguir o esclarecimento entre a estrutura e a função é ainda mais notória para os casos em que a doença genética não é causada por um único gene mas por múltiplos genes, influenciados pela intervenção de factores ambienciais. Em ambientes distintos, a mesma constituição genética pode resultar em manifestações orgânicas muito diferentes. Para além da informação genética, muitos outros factores determinam a formação das proteínas e afectam directamente o seu funcionamento, como o pH, a concentração do oxigénio, fármacos, agentes infecciosos…

– O gene é o veículo transmissor da informação hereditária, através de uma cadeia química (ADN) que contém umas porções que se exprimem (os exões) – a expressão dos genes ocorre através da formação de proteínas e da sua actividade respectiva –, e outras que, embora façam parte do gene, em determinada fase da vida da célula não exteriorizam essa informação (os intrões). Apenas cerca de 1,1% do genoma está

contido nos exões, enquanto 24% está presente nos intrões, estando 75% do genoma localizado nas regiões que se situam entre os genes.

Um gene permitirá a formação de três a mais de seis proteínas. O corpo humano conterá mais de meio milhão de proteínas, sendo a compreensão das suas relações funcionais de uma grande complexidade, mesmo ao nível de uma só célula, onde 5000 – 10 000 genes (mas muito mais proteínas) podem ser expressos. Esta noção de complexidade aumenta ainda mais se pensarmos na grande diversidade de tipos celulares que compõem o organismo humano e também nas diferentes exigências funcionais que o mesmo tipo de células vai sofrendo ao longo da vida.

As proteínas são a manifestação funcional da célula e o código genético não pode indicar sempre quais as proteínas que se vão expressar, de que forma e em que quantidade. Esta noção veio recentemente ressuscitar a necessidade de elaborar o mapa do “Proteoma humano”, isto é, a informação quantitativa e qualitativa das proteínas humanas, tarefa que é assumida como bem mais difícil do que a do genoma.

É de realçar que o conhecimento do genoma humano assume uma maior importância pessoal, individual, do que para a saúde pública. De facto, os grandes factores de risco para as doenças humanas são a má nutrição, a má qualidade da água e dos sistemas sanitários, a promiscuidade sexual, o tabaco, o álcool, a inactividade física, a utilização errada de fármacos ou drogas, a poluição… e a irracionalidade humana.

– Finalmente, será de ponderar nas repercussões que estes avanços na genética molecular terão na reprodução artificial. Nos próximos 10-20 anos, nos embriões obtidos “in vitro”, o desenvolvimento da bioinformática permitirá estudar as anomalias cromossómicas e muitas das doenças génicas, e será possível avaliar a predisposição genética individual para doenças cardiovasculares, cancerosas, infecciosas ou outras.

O potencial diagnóstico dos “DNA microarray” (podem possuir milhares de fragmentos de ADN alinhados em fileiras): identificam mutações génicas causadoras de doenças e também “single nucleotide polymorphisms” (SNPs) – o que poderá permitir calcular o risco de desenvolvimento de uma determinada patologia (pela sua associação com estas variações de ADN).

Paralelamente, a simplificação dos processos de reprodução artificial e o progressivo aumento das taxas de sucesso poderão atingir um patamar que atrairá casais com uma capacidade reprodutiva normal a abdicar da reprodução natural e a optar pelos processos “in vitro”, pela possibilidade

de analisar e seleccionar os seus embriões através do diagnóstico genético pré-implantação.

Os grandes passos que se adivinham, e se desejam, serão, assim, também enormes desafios para quem executa estas tecnologias, sendo exigências inquestionáveis, para além de uma grande capacidade de realização científica e técnica, a análise crítica permanente de todos os potenciais procedimentos, de modo a manter inquebrável o princípio de utilização destas técnicas apenas por motivos de ordem médica e não para prosseguir qualquer finalidade perversa, eugénica ou não.